近日，中国中医科学院广安门医院针灸脑病科团队在国际神经科学专业期刊《Neurological Sciences》发表论文，报道了一例NOTCH3 exon 20罕见变异p.Gly1105Cys相关CADASIL (脑常染色体显性遗传性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病)患者。论文详细呈现了患者早发、反复脑梗死及认知功能下降的临床和影像学演变，并进一步系统梳理了既往报道的NOTCH3 exon 20变异，比较其在亚洲和西方人群中的临床与影像特征。研究提示，CADASIL具有显著的人群异质性及个体变异，即使变异位于传统意义上的低风险结构域，仍可能出现早发、反复卒中的严重表型。
病例报道
35岁, 初次脑梗; 38岁, 二次脑梗; 39岁, 三次脑梗。
对于一名尚处于职业发展阶段的年轻人而言，反复发生腔隙性脑梗死并不寻常。更值得注意的是，他的母亲曾患脑卒中，舅舅也曾多次发生脑卒中，并于45岁去世。随着病情进展，患者不仅遗留右侧肢体无力，还逐渐出现注意力下降和处理数字性工作时容易出错等认知问题。反复脑梗死、广泛脑白质病变、明确的母系卒中家族史——这些线索最终将诊断指向一种少见的遗传性脑小血管病：CADASIL (脑常染色体显性遗传性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病，cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy)。该病由NOTCH3基因变异导致，是青年卒中和遗传性脑小血管病的重要原因之一。
图(A) 2019年11月：左侧脑桥新病灶，患者首次出现右侧肢体无力。
图(D) 2019年轴位T2加权脑MRI显示，双侧脑室旁白质及基底节区存在多发腔隙性病灶，考虑血管源性改变，与既往小穿支动脉性皮质下梗死后的残留改变相一致。此外，在脑室旁区域可见广泛白质高信号影，考虑同样为血管源性改变（由于该时间点未获得T2-FLAIR序列图像）。
图(B) 2022年5月：左侧侧脑室旁新病灶，患者第二次发作出现右侧肢体麻木无力。
图(C) 2023年2月：左侧脑室旁新病灶，患者出现右侧肢体无力加重。
图(E)(F) 分别为2022年和2023年的T2-FLAIR序列图像，显示脑干、基底节区及放射冠区域存在多发腔隙性梗死灶及白质改变。与2022年影像相比，2023年影像显示疾病进展，表现为梗死灶数量增加，并出现更广泛的脑软化性改变。
基因检测发现
基因检测发现患者携带NOTCH3基因exon 20的杂合变异：
c.3313G>T，导致第1105位氨基酸由甘氨酸变为半胱氨酸，即p.Gly1105Cys。
该变异在NOTCH3蛋白EGF样重复结构域中额外引入了一个半胱氨酸，可能破坏正常二硫键配对，导致蛋白错误折叠和异常聚集。依据ACMG标准，将其评定为“可能致病”变异。
此前，p.Gly1105Cys曾在中国卒中基因组研究中被提及（1例），但相关患者的完整病程、连续像、认知表现及个体化临床信息并未得到详细报道。本研究基于2019年、2022年和2023年连续脑MRI随访资料，呈现了患者脑干、基底节、侧脑室旁及放射冠等区域病灶进展过程，并结合运动功能受损及认知功能下降等临床表现，进一步丰富了NOTCH3 p.Gly1105Cys变异相关CADASIL的临床-影像学表型。
NOTCH3 exon 20变异相关CADASIL表型分析
1. 亚洲与西方患者可能有哪些不同
文章对目前报道的exon 20变异进行了梳理，并观察到几个值得关注的现象：
1. 偏头痛可能并不是中国患者最突出的表现
偏头痛，特别是伴先兆偏头痛，是CADASIL的经典表现之一。但在已报道的中国exon 20变异患者中，偏头痛相对少见；相比之下，澳大利亚及部分欧洲病例中曾报告偏头痛。
2. 中国患者可能较早出现认知异常
本例患者年仅39岁，MoCA评分已降至23分，同时出现主观注意力下降和数字工作准确性降低。其他中国exon 20变异家系中，也曾观察到较早出现的认知损害。
3. 缺乏典型颞极病变不能排除CADASIL
颞极白质高信号被认为是CADASIL较有提示性的MRI表现，但本例以及部分中国EGFr 28结构域变异携带者并未出现明显颞极受累。因此，对于年轻卒中患者，即使MRI缺乏典型颞极病变，只要存在广泛脑白质病变、腔隙性脑梗死和明确家族史，仍应考虑NOTCH3基因检测。
2. 位于“低风险结构域”，为何患者仍在35岁发生卒中？
现有研究根据NOTCH3变异所在EGFr结构域，将其划分为不同风险层级。p.Gly1105Cys位于EGFr 28，属于相对低风险区域。然而，本例患者35岁即发生第一次脑梗死，随后多次复发，并伴有认知功能减退，其临床表现明显重于传统风险模型的平均预测。这一现象提示：基因结构域风险分层反映的是群体水平的疾病风险趋势，并不能完全预测个体患者的发病年龄及疾病严重程度。传统血管危险因素、其他遗传背景以及尚未识别的修饰因素，都可能影响疾病的起病年龄和严重程度。
第一作者：魏鑫瑶
通讯作者：吴佳霓 王扬
作者单位：中国中医科学院广安门医院
期刊：Neurological Sciences
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